Centri/Shock/Marino

C E N T R I

FISIOPATOLOGIA DELLO SHOCK

di Simeone Marino*, Andrea De Gaetano**
*Dottorando di ricerca presso il Laboratorio di Biomatematica del Centro di Studio per la Fisiopatologia dello Shock del CNR, Roma
**Ricercatore presso lo stesso Centro

Il Centro di Studio per la Fisiopatologia dello Shock (CFS) è sito nel contesto dell'Istituto di Clinica Chirurgica dell'Università Cattolica del S. Cuore (Policlinico Universitario "A. Gemelli") in Roma, diretto dal prof. Marco Castagneto. Nel Centro lavorano ricercatori CNR, ricercatori dell'Università Cattolica, borsisti post-doc, dottorandi di ricerca e specializzandi. Il Laboratorio di Biomatematica del Centro conduce ricerche sulla modellizzazione matematica, teorica ed applicata, di processi fisiologici. L'attività principale concerne la costruzione di modelli differenziali non-lineari e la stima dei relativi parametri.

Il Laboratorio è coinvolto in più di trenta progetti collaborativi con ricercatori biomedici, ai quali fornisce la necessaria competenza matematica e statistica per il disegno sperimentale e l'analisi dei dati, ed è inoltre impegnato, in collaborazione con matematici universitari italiani e stranieri, nello studio formale di modelli e nello sviluppo di nuove tecniche nel campo della stima dei parametri.

Una caratteristica importante del laboratorio è che i biomatematici lavorano immersi in un contesto clinico. Si tratta, quindi, di una realtà nella quale la matematica applicata trova una sua realizzazione, rendendo ogni ricerca fortemente motivante sia dal punto di vista scientifico sia umano.

Il filone tradizionale di attività del laboratorio è quello della modellizzazione di sistemi dinamici in fisiologia. In questo campo sono in corso studi su alcuni temi principali in collaborazione con diversi istituti e dipartimenti. Fra i più importanti c'è la modellizzazione del sistema di controllo glucosio-insulina, che viene sviluppata sulla base di due tecniche sperimentali effettuate presso la Divisione di Malattie Metaboliche dell'Università Cattolica di Roma: l'Intra Venous Glucose Tolerance Test (IVGTT) ed il clamp euglicemico iperinsulinemico (EHG).

L'obiettivo della modellizzazione di questo sistema di controllo è quello di ricavare elementi per quantificare il grado di sensibilità o resistenza del paziente all'insulina, al fine di una diagnosi precoce della patologia diabetica. I modelli sono analizzati dal punto di vista formale in collaborazione con il Département de Mathematiques dell'Université de Pau (Francia) e con l'Istituto di Biomatematica dell'Università di Urbino.

Un programma nell'ambito della cooperazione con i paesi partner mediterranei, per la modellizzazione matematica del metabolismo glicemico a normale ed a digiuno, comincerà nel 2001.

Questo programma permetterà a borsisti stranieri, provenienti dai dipartimenti di matematica dell'Università Semlalia (Marrakech, Marocco) e dell'Università di Pau (Francia), di passare periodi di studio presso la nostra struttura a Roma e di far progredire l'attuale stato delle conoscenze in materia; fornirà nel contempo, informazioni sul meccanismo di compenso dei soggetti normali ed insulino-resistenti ai lunghi digiuni imposti dalle pratiche religiose nei paesi arabi.

Lo stesso schema generale (formulazione, analisi teorica, stima dei parametri) viene anche applicato ai dati di pressione vascolare polmonare provenienti da esperimenti di occlusione arteriosa, venosa o doppia effettuati in collaborazione con l'Unità di fisiopatologia respiratoria dell'Ospedale Universitario "San Raffaele" di Milano. L'obiettivo in questo caso è quello di identificare i siti di azione (arteriolare, venulare, grandi vasi) delle molecole vasoattive somministrate per via inalatoria.

Nell'ambito della modellizzazione biologica, il laboratorio collabora con l'IFREMER (Brest) e con l'IRD (Parigi) approntando dei programmi di simulazione spazio-temporale computerizzata di popolazioni di agenti biologici.

L'attività di modellizzazione di dinamica di popolazione mediante rappresentazione simulata ha fruttato una collaborazione con il Laboratorio Nazionale di Idrobiologia, struttura della Presidenza del Consiglio dei Ministri con sede a Roma, insieme con il quale è stato presentato al Ministero delle Risorse Agricole, Alimentari e Forestali un programma, finanziato per gli anni 2000-2002 (Progetto Climagri), sullo studio dell'impatto di fattori lesivi non letali sulla distribuzione di popolazione degli organismi acquatici nel Parco del Circeo.

Il punto di contatto con l'attività di ricerca fisiologica del Centro consiste nello studio della dinamica di popolazione di individui sottoposti a stimoli ed a tossici: formulazioni matematiche simili a quelle che si adoperano per le popolazioni planctoniche in uno stagno, sottoposte a variazioni di irradiazione ultravioletta, sono applicabili a popolazioni di leucociti in circolo sottoposti a fluttuazioni di endotossine e antibiotici nello stato di sepsi. Tale tematica è d'interesse specifico per i ricercatori della Clinica Chirurgica dell'Università Cattolica.

Lo studio teorico di questi problemi è già in atto, in collaborazione con il Dipartimento di Matematica dell'Università "Federico II", Napoli (che pure partecipa al programma Climagri), con un lavoro di modellizzazione della dinamica delle popolazioni batteriche in chemostati sottoposti a concentrazioni fluttuanti di sostanze tossiche.

Un ulteriore argomento di ricerca è quello della modellizzazione matematica dell'andamento temporale delle concentrazioni ormonali, del consumo energetico (camera calorimetrica indiretta) e delle relative conseguenze metaboliche in pazienti grandi obesi sottoposti a chirurgia bariatrica, in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Interna, Divisione di Malattie del Ricambio, dell'Università Cattolica di Roma, ove la camera è situata.

La camera calorimetrica è una camera di degenza completamente arredata, completa di servizi igienici, cyclette e tapis roulant. La stanza è totalmente sigillata, salvo due tubi che permettono l'ingresso e l'uscita dei gas, regolati e monitorizzati continuamente da appositi sensori (analizzatori di ossigeno e anidride carbonica, regolatori di flusso). I movimenti del paziente vengono registrati da appositi radar per tutte le 24 ore dello studio.

L'applicazione della modellizzazione matematica alla fisiologia e alla medicina rappresenta una grande opportunità per la ricerca che il nostro Centro vede aprirsi. In relazione ai risultati, i metodi matematici di ricerca biomedica necessitano di molto meno denaro rispetto ai metodi tradizionali.

Esistono diversi motivi per cui i metodi di analisi matematica avanzati, applicati alla ricerca clinica e fisiopatologica, sono efficienti:

a) metodi statistici evoluti di pianificazione e di stima parametrica riducono la quantità di materiale sperimentale necessario a raggiungere una dimostrazione di effetto significativo a parità di procedura sperimentale (cfr. De Gaetano at al., Am J Physiol, 1996, per un esempio di riduzione dell'80% del numero di animali sperimentali in un caso specifico);

b) metodi numericamente intensivi applicabili a procedure sperimentali semplici possono offrire gli stessi risultati ottenibili con procedure sperimentali complesse ed onerose (cfr. antitesi tra modellistica dell'IVGTT e procedura di clamp euglicemico iperinsulinemico per la determinazione dell'insulinoresistenza);

c) soluzioni computazionali di problemi complessi sono ora possibili in via numerica anche ove l'analisi classica può difficilmente essere risolutiva, allargando così enormemente lo spettro dei problemi medici passibili di soluzioni quantitative.

Nelle attuali condizioni della ricerca in Italia, dove è difficile trovare le risorse economiche per garantire una competitività con i paesi europei, Giappone e Stati Uniti, lo sfruttamento sistematico di queste tecniche ci consentirebbe di valorizzare la nostra già buona posizione internazionale in quest'area trainante e di acquisire una fisionomia ed una statura di eccellenza che è in effetti alla nostra portata.

Seconda Scuola Estiva di Biomatematica,
Termoli (Campobasso, 6-19 giugno 1999).
Matematica nella fisiologia e nella proliferazione cellulare

La Scuola è stata organizzata dal Centro di Studio per la Fisiopatologia dello Shock (Università Cattolica) e dall'Istituto Analisi dei Sistemi ed Informatica (IASI) del CNR, ed è stata condotta in stretta collaborazione con l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.

Il tema trattato è stato quello dei metodi matematici applicati allo studio della biologia cellulare e molecolare. L'obiettivo della Scuola è stato quello di offrire corsi di insegnamento sulle tecniche matematiche più utilizzate nella modellizzazione di problemi di fisiologia e proliferazione cellulare, insieme con una panoramica sui problemi di particolare rilevanza che vengono studiati in questo momento.

È importante realizzare come la biomatematica sia un campo essenzialmente interdisciplinare: nell'ambito della Scuola si è cercato di favorire e promuovere l'incontro fra matematici e biologi, soprattutto fra i giovani ricercatori, descrivendo un'ampia gamma di applicazioni e di metodologie e stimolando il più possibile un interscambio di conoscenze e di esperienze. La scuola ha accolto studenti di dottorato di ricerca e giovani ricercatori di post-dottorato nel campo delle scienze biologiche (biologia, medicina, scienze naturali) e matematiche (matematica, matematica applicata, fisica, ingegneria).

Dell'intera manifestazione è in fase di edizione un libro basato sulle lecture notes dei corsi, che verrà pubblicato dalla Wiley Publ., nell'ambito delle Biomathematics Series (ed. S. Levin). Il libro è stato redatto collettivamente dagli istruttori della Scuola ed è edito da Z. Agur, editore associato della Wiley Series.

L'organizzazione di una Scuola di Biomatematica, con il coinvolgimento importante di medici e biologici, è stata in sé una novità nel panorama scientifico italiano ed europeo. Nella promozione della biomatematica l'Italia si sta posizionando fra i paesi più attivi a livello europeo. Tale posizione è stata rafforzata dalla scelta fatta dal CNR di finanziare un Progetto Strategico Nazionale per la Biomatematica "Metodi e Modelli Matematici nello Studio dei Fenomeni Biologici" a cominciare dall'anno 1998, accorpando in unità operative diversi Istituti, Centri e Laboratori (il nostro Centro è coordinatore dell'Unità Operativa "Equazioni Differenziali a Ritardo"), con il compito di promuovere, supportare, organizzare attività, corsi, ricerche in questa direzione. È importante, ai fini del riconoscimento della nostra disciplina, che il Progetto Strategico nazionale sia stato sostenuto congiuntamente dai tre Comitati Nazionali di Consulenza(ora non più esistenti): Matematica, Biologia e Medicina, Ingegneria.

La Scuola è stata concepita nell'ambito di questa strategia generale ed è senza dubbio uno dei momenti formativi e di comunicazione più importanti.

Ricordiamo le future iniziative nelle quali il Laboratorio ed il Centro sono coinvolti:

Dott. Andrea De Gaetano, Dott. Simeone Marino, Dott. Amitava Mukhopadhyay, Dott. Stefano Fiaschi, Dott.ssa Deborah Giordano, Dott.ssa Alessandra Manciocchi, Dott.ssa Annalisa Giancaterini, Dott.ssa Stephanie Portet